Galicia está a un paso de elaborar, con medios públicos, su propio CAR-T, una de las grandes revoluciones en el tratamiento de los cánceres de sangre y que también tiene puesto el foco en los tumores sólidos y en enfermedades autoinmunes como el lupus, el asma o la esclerosis múltiple. Esta vía de futuro se abre camino en el Centro de Fabricación de Terapias Avanzadas de Galicia, impulsado por la Xunta y situado en el corazón del Campus Vida de la Universidade de Santiago (USC).
Aunque abierto desde hace algo más de un año, el trabajo científico del centro, gestionado por Galaria, Empresa Pública de Servizos Sanitarios del Sergas, comenzó en octubre, con Mariona Baliu-Piqué a los mandos. "El trabajo titánico es poner el tren en marcha, producir el primer CAR-T. Porque una vez tienes el primero, consiste en ir engranando la producción y ver a qué enfermedades se puede ir aplicando", dice.
Natural de Igualada, formada en Biotecnología y doctorada en Inmunología Traslacional, su equipo biosanitario lo completan la farmacéutica buenense Nuria López, encargada de producción; la bióloga Lorena Boquete –nacida en Oleiros pero criada en Lugo–, responsable de bioseguridad y control de calidad; y dos técnicas de laboratorio, la compostelana Cecilia Castelao y Margarita Caamaño, originaria de Carnota.
"Ahora mismo estamos en funcionamiento en pruebas. Tenemos todos los equipos certificados y estamos optimizando el protocolo de fabricación", explica Baliu-Piqué. En esta fase, la de producción en identidad, su objetivo es reproducir con exactitud el CAR-T que ya se elabora en el Hospital Clínic de Barcelona –el ARI-0003, diseñado para combatir el linfoma–. Todo el proceso se coordina con la institución catalana, que cuenta con el bagaje de haber desarrollado y aplicado estas terapias.
Confían en que esta validación pueda estar rematada en otoño. Luego, deben solicitar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios una inspección que permita garantizar que cumplen las normas de correcta fabricación. Es la última luz verde que necesitan para arrancar definitivamente.
Cuarenta pacientes al mes
La CAR-T es un tipo de inmunoterapia personalizada y de precisión que ha demostrado una elevada eficacia en el tratamiento de cánceres hematológicos, como la leucemia, los linfomas o el mieloma múltiple. Redirige el propio sistema inmunitario de los pacientes para que reconozca y ataque de forma específica las células cancerosas. Para ello, hay que modificar sus linfocitos T CD4 y CD8.
Se recolectan de su sangre, mediante aféresis, y se procesan junto a los reactivos –vectores virales– en un biorreactor semiautomático, el Clinimacs Prodigy. Es un sistema cerrado para que el producto celular nunca entre en contacto con el ambiente, lo que minimiza prácticamente por completo el riesgo de contaminación del mismo, "que no se puede esterilizar al ser un producto vivo", así como el de que se den contaminaciones cruzadas, explica Baliu-Piqué.
La máquina posee un software para asignarle la selección de los linfocitos, cámara de cultivos a 37 grados para el crecimiento de las células, microscopio, puntos de extracción de muestras y cámara fotográfica. Los medios de cultivo los han manufacturado antes López y Castelao, optimizando una base comercial, en una de las salas B del centro, las de mayor esterilización, a las que se debe acceder con trajes íntegros de protección.
Una vez que satisface los parámetros requeridos, se extrae el producto final en una bolsa de infusión y se le somete a controles de calidad. Se constata que sea estéril, que no haya contaminación y que las células modificadas cumplen las condiciones.
En sus instalaciones tienen capacidad para realizar las pruebas "más específicas", como PCRs en tiempo real, citometrías de flujo, contajes celulares y cultivos; aunque, al menos en este comienzo, externalizarán pruebas de microbiología, precisas para garantizar la seguridad del paciente, en los hospitales gallegos. Tras esto, se criogeniza a la espera de que se pida su uso.
La capacidad de producción la marcan los equipos disponibles. Así, los dos biorreactores actuales permiten obtener terapia "para dos pacientes cada quince días". La previsión, no obstante, es "poder ampliar a cinco máquinas por sala y producir diez veces más", siguiendo el plan de crecimiento e inversiones, recalca la responsable. Cuarenta pacientes al mes.
Tres terapias por el precio de una
El Centro de Fabricación de Terapias Avanzadas de Galicia tiene una doble ventaja. Primero, "cubre los huecos" que deja la industria. "Las farmacéuticas tienen mucho músculo, pero las enfermedades raras o la enfermedad pediátrica les suelen ser poco rentables", explica Baliu-Piqué. Y segundo, ofrece igual calidad a menor precio.
"Los fármacos industriales están en torno a los 300.000 euros y el CAR-T académico del Clínic, en 90.000. Puedes tratar a tres pacientes por el precio de uno industrial", detalla.
Más aplicaciones y más investigación
Para ello habrá que esperar algunos años. El presente todavía está condicionado por los ensayos clínicos y sus fases. La primera, informa Baliu-Piqué, consiste en demostrar la seguridad y la eficacia del producto, lo que se suele hacerse con un bajo número de candidatos. Calcula que a Santiago le van a corresponder unos diez. Con todo, la intención es ir iniciando a la par otros ensayos para ir produciendo para otros pacientes.
Es el punto de partida sobre el que consolidar la producción de una terapia que ya se aplica en el Sergas, pero con medicamentos comerciales que se tienen que comprar a la industria farmacéutica. Esta "optimización", pues, será necesaria de cara a generalizar el CAR-T, apunta.
Hasta ahora "se estaba dando en líneas muy tardías", en pacientes que ya habían pasado antes por otras como la quimioterapia, la radioterapia, la terapia monoclonal... Sin embargo, los "muy buenos resultados" que está ofreciendo contra el cáncer –la Xunta afirma que consigue tasas de respuesta de hasta el 80%– ha provocado que se tenga en cuenta antes y "no como última vía de rescate", con lo que su demanda va a ir en aumento.
Baliu-Piqué no le quita ojo al horizonte de posibilidades que se abre ante el centro. Por ejemplo, destinando el CAR-T al tratamiento de otras enfermedades, "poco a poco y en ensayo clínico". La ventaja es que el proceso de fabricación es el mismo; la cuestión es orientar esa modificación genética a distintos objetivos.
Pero cabe ser todavía más ambiciosos. "Nos gustaría ampliar a otros tipos de terapias avanzadas, como los linfocitos infiltrantes de tumor, las vacunas con células dendríticas... que aún no están tan desarrolladas como para tener una máquina específica como la Prodigy, sino que se suelen trabajar más en rutinas de laboratorio, con mucha más manipulación manual, más experimentales".
Otra vía de crecimiento es la investigación. En su programa de I+D ya tienen dos becarios de doctorado industrial para que pongan sus tesis a prueba en el centro. Uno, de la Universidade de Vigo (UVigo), trabaja en un CAR-T frente tumores sólidos gástricos y pancreáticos. El otro, de la USC, explora la modificación de los linfocitos T a través de nanopartículas.
"Este centro sin investigación no puede vivir. Tenemos que investigar fármacos novedosos, ver por qué funcionan o por qué no, y desarrollarlos", recalca Baliu-Piqué.
Son los cimientos de la medicina del futuro en Galicia.
